Das Down-Syndrom (auch Trisomie 21 genannt) ist sicherlich die bekannteste Chromosomenschädigung, sie zählt aber nicht zu den Erbkrankheiten. Trisomie 21 bedeutet, dass das Chromosom 21 nicht wie normal in doppelter, sondern wie bei anderen Trisomien auch in dreifacher Ausprägung vorliegt. Statt 46 Chromosomen besitzen Menschen mit einem Down-Syndrom 47 Chromosomen (siehe unten).
Jahrhunderte alte Erkrankung Die Ausprägung der Chromosomenschädigung ist seit Jahrhunderten bekannt. Auf einem Altar von 1505 kann man einen Menschen mit Down-Syndrom erkennen. Der englische Arzt John Langdon Down (1828-1896) faßte als erster Arzt die charakteristischen Merkmale dieser Erkrankung zusammen. Die Ursache des Zustandes war ihm jedoch unbekannt und wurde erst 1959 entdeckt. Menschen mit Down-Syndrom wurden früher aufgrund ihrer Ähnlichkeit zu den Mongolen als „mongoloid“ bezeichnet. Ein solcher Begriff ist heute unzeitgemäß und kann beleidigend wirken.
Symptome Die Symptome des Down-Syndroms sind: geistige Behinderung, rundlicher Minder- bzw. Kleinwuchs, schräge Augenfalte, tiefsitzende, oft verkleinerte Ohren, eine verbreiterte Nasenwurzel, ein meist offener Mund mit erhöhtem Speichelfluß und eine vergrößerte Zunge. In 40 bis 60 Prozent treten verschiedenartige Herzfehler auf; oft gibt es Schädigungen des Verdauungstraktes. Das Seh- und Hörvermögen ist meist eingeschränkt. Bei Neugeborenen tritt eine atypische Falte in der Handfläche auf. Eine Diagnose wird in der Regel durch Inaugenscheinnahme der betreffenden Person oder durch das Auszählen der Chromosomen unter dem Mikroskop erstellt.
Krankheitshäufigkeit In den Industriestaaten kommt auf etwa 650 Geburten durchschnittlich ein Kind mit Down-Syndrom. Die Krankheitshäufigkeit steigt stark mit dem zunehmenden Alter der Mutter und weniger stark mit dem des Vaters an. Bei 35- bis 40-jährigen Müttern wird eins von 260 Lebendgeborenen, bei 40- bis 45-jährigen Müttern bereits eins von 50 Kindern mit Down-Syndrom geboren. Insgesamt leben in der Bundesrepublik Deutschland rund 30.000 bis 50.000 Menschen mit dem Down-Syndrom; in den USA sind es rund 100.000 bis 150.000 Menschen.
Tests zur Früherkennung Seit einigen Jahren besteht die Möglichkeit, das individuelle Risiko für ein Kind mit einem Down-Syndrom durch einen einfachen Bluttest (Tripel-Test) zu präzisieren bzw. das Syndrom durch eine Chorionzottenbiopsie oder eine Amniozentese auf Deutsch Fruchtwasseruntersuchung, zu diagnostizieren. Diese Test wurden in der Breite mittlerweile durch verschiedene andere Verfahren abgelöst, bzw. nicht mehr so häufig durchgeführt.
Ab der elften Schwangerschaftswoche bieten verschiedene Hersteller pränatale Tests auf diverse Chromosomenstörungen an. Dabei wird die zellfreie DNA aus dem mütterlichen Blut auf die Chromosomenanomalien analysiert.
Ab der zwölften Schwangerschaftswoche kann ein erfahrener Gynäkologe per 
Ultraschall ein Down-Syndrom vermuten, wenn er ein auffälliges Nackenödem beim Fetus sieht.
Bei einem positivem Ergebnis der pränatalen Diagnostik erfolgt in den Industrienationen in über 90 Prozent der Fälle auf Wunsch der Mutter bzw. der Eltern ein Schwangerschaftsabbruch.